Nogo-B (Reticulon 4B)는 암의 발달 과정에서 신생 혈관 형성 (angiogenesis)의 조절자로써 알려져 왔다. 하지만, Nogo-B 가 혈관 형성과 심근 경색 후 (post-myocardial infarction, MI)의 심장을 회복하는 데 관여하는 지는 알려진 바가 없다.

본 연구에서는 MI 과정에서 심장 회복 과정에서 Nogo-B 의 역할과 기전을 탐구하고자 했다. 마우스 MI 모델의 심장과 심장으로부터 분리한 미세혈관 내피 세포 (cardiac microvascular endothelial cell, CMECs)에서 Nogo-B 의 발현 수준이 증가된 것을 확인하였다. 또한, Nogo-B 는 oxygen-glucose deprivation (OGD)에 노출된 CMEC 에서 크게 upregulation 되었다. Nogo-B 는 도입한 마우스 내피세포의 특이적 promoter 인 Tie2 와 함께 AAV9 로 도입되어 과발현 되었으며, 이는 심장 기능 개선, 흉터 크기의 감소, 신생 혈관 형성을 증가시켰다.

RNA-seq 으로 분석했을 때, 경색의 경계 영역을 따라 분리된 CMEC 에서 Nogo-B 가 과발현을 보이면서 Notch 신호 전달 경로가 deregulated 되었음을 나타냈다. Nogo-B 는 기계적으로 Notch1 신호 전달 경로를 활성화하고, 심근 경색에서의 Hes1 을 upregulation 시켰다. 특정 siRNA 및 γ-secretase inhibitor 를 이용한 Notch 신호 전달 경로의 억제는 네트워크 형성 과정에서의 Nogo-B 의 과발현과 분리된 CMEC 의 이동 촉진 효과를 억제했다. 게다가, 내피 세포의 Notch1 heterozygous deletion 은 MI 모델에서 Nogo-B 로 유도되는 cardioprotection 과 신생 혈관 형성을 억제했다.

이를 종합해볼 때, 본 연구는 Nogo-B 가 Notch 신호 전달 경로를 활성화한 신생 혈관 형성의 조절 인자임을 증명하였고, 이는 Nogo-B 가 허혈성 질환에 대한 새로운 분자적 타겟 물질임을 시사한다.